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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

与名人交往忆事******

　　苏戈

　　我到中新社当记者，是在五十年代初中新社刚成立不久。副社长王纪元同我谈话说：“中新社处于起步阶段，在社会上还没有影响，需要社会各阶层人士的支持，特别是要邀请国内知名人士及文艺界名家为我社撰稿，扩大海外影响。”

　　那时，当一名文艺记者也有很多困惑。如文艺界名人生活习惯的差异，已经成名的人士不在乎多一次的扬名机会，加上许多人士或单位不认中新社的牌子，所以我开始工作时遇到了一些问题——人家不理睬摔电话、吃闭门羹，特别是同新华社、《人民日报》多家中央级媒体记者共同采访时受到冷落等，让我觉得很伤面子。再加上社内也有很多规矩限制，如要了解外报转载的文章落地情况，只能查看进步报刊，中、“右”的报不得借看等，这给开展工作带来很大的不便。当然，随着时间的推进，社会对中新社的了解不断深入，工作逐步开展，我的工作得到绝大多数各界名人及文艺单位的支持与帮助。更有许多青年人对我这份能经常接触明星、歌星等文艺界人士的工作极为羡慕。每当忆起当年那些人和那些事，我也倍感欣慰，难以忘怀。

　　老舍先生的幽默与认真

　　有一次采访老舍先生，我带上介绍信到乃兹府老舍先生宅院(现改为老舍先生纪念馆)。见到老舍先生后，我将信递交过去，先生看了信便问：“中新社和新华社有何不同？”我将中新社是民办通讯社，社长为金仲华，供稿对象是香港及海外华文报刊等一一道来。先生边看介绍信又问：“是民办通讯社？”“是啊！是啊！”先生认真地重复问，我又重复回答。看来先生对“民办”两个字有不解之处，我也无法解答更清楚。这时坐在旁边的老舍夫人胡絜青大姐笑着说：“民办就是民办。”大家互相看着笑了起来。那些年我经常麻烦老舍先生，凡是遇到年节、假日、祖国大庆，便邀请先生为我社撰写文章。只要先生能抽出时间，他绝对愿意帮忙。

　　如今老舍先生已谢世，他给世人留下了不朽的作品。他的作品不仅生动表现了各阶层人民的生活，也写出最底层人民的疾苦，真实地反映出当时社会的面貌。老舍先生是第一位获得“人民艺术家”称号的人，让人永远怀念。

　　张恨水状告中新社

　　张恨水是位著名言情小说家，一生撰写了120多部小说，大量的散文、诗词、游记等作品，是位多产作家。他的著名小说《啼笑因缘》、《金粉世家》、《夜深沉》等多部作品均拍成电影及电视剧，影响极广。我很早就阅读了他的小说，也可以算是他的“粉丝”吧。1956年夏季的一天，我怀着兴奋的心情，前往西四砖塔胡同一座四合小院拜见张恨水先生。当我推开小院便门时，见到先生和夫人正坐在亭院中八仙桌旁饮茶。夫人很娇小，像是南方人模样。在聊天过程中，我感觉先生说话语气低沉，言语不多，似乎有心事，或对当下新中国建立不久的环境不适应？当我问起先生近期有何大作时，先生不直接回答，只说没有什么事，很闲，有时在附近遛遛弯。我根据他说的现实情况，提出请先生为我社撰写一篇《北京街头见闻》，先生答应了。我便不打扰，起身告辞。没过几天我接到了先生寄来的文章，大约四五千字，交给组长黄嘉锦处理。黄嘉锦组长毕业于上海复旦大学新闻系，是地下党员、菲律宾归侨，能干，有魄力。他大刀阔斧将张恨水先生文稿压缩成二千字，便发往香港报刊。事过半个多月，王纪元副社长叫组长和我到他办公室，告诉我们说：“张恨水先生在全国政协会议上告了中新社，说‘对作者不尊重，不负责任，随意改动作者文章’。”发生这种事对中新社影响很不好，组长和我都挨了批评，我们也做了检讨并吸取了教训。尽管我们给张恨水先生带来不愉快的经历，但先生以大度的胸怀仍应邀为香港及海外华文报刊撰写了多部长篇章回小说，对外报副刊给予了极大的支持。为此，我们很感谢张恨水先生。

　　批斗“电影皇帝”崔嵬

　　著名电影表演艺术家兼导演崔嵬先后拍摄了《青年之歌》、《小兵张嘎》、《杨门女将》等多部深受广大观众喜爱的影片，并在电影《红旗谱》、《宋景诗》、《海魂》中扮演了不同类型的角色。1962年，由《大众电影》读者投票评选的“百花奖”对崔嵬在电影《红旗谱》中扮演的朱志忠这一纯朴、善良、勇敢的农民形象给予了极高评价，授予他最佳男演员奖。为此，我写了一篇《访最佳男演员崔嵬》，刊登在《中国新闻》稿本第二部分。此稿很快被香港及海外华文报刊转载，香港《大公报》刊登时将标题改为《电影皇帝”崔嵬》。据了解，当天香港街头报亭《大公报》销量剧增，受到香港居民的欢迎。没料到，“文革”期间，“电影皇帝”这篇改动标题的文章给崔嵬凭空增加了一条罪状。在那个黑白颠倒的年月，欲加之罪何患无辞，这位延安时的共产党员就是有十张嘴也说不清了，被那些不了解内外社会制度区别的群众揪斗不放，吃了不少苦头。“文革”过后我又见到了崔嵬，向他表示谦意，“都过去了！都过去了。”崔嵬用他那山东人特有的宏亮嗓音，直爽、坦然地说。是啊！灾难是过去了，如人有再提起那段历史故事，就当笑话讲给后代听吧。

　　由言慧珠引起的争端

　　1966年“文革”伊始，有人贴了一张大字报：通讯组曾两次报道有关京剧艺人言慧珠的文章，这两篇大毒草应受到批判……。我看了大字报很气愤，有同志支持我反唇相讥。我想想还是冷静下来。1960年初，著名京剧表演艺术家言慧珠从上海来北京开会时，我采访了她。当时，她是上海戏曲学校副校长。她向我介绍了培养京剧接班人的情况，并对京剧艺术后继有人充满信心。同年夏季我从上海晚报上看到一则关于言慧珠、俞振飞结婚的短讯，即写信邀请她为我社撰写一篇蜜月旅行见闻之类的文章。言慧珠很热情，很快复信。信中说明：他俩畅游长江，欣赏了祖国美丽山河，看到了长江两岸人民的美好生活等。她还说，他们回上海已过多日，不是新闻了，如需要，请我代笔，用她名字发表。我根据言慧珠的委托及信中所描述的情况，写了一篇《言慧珠、俞振飞蜜月旅行追忆》，发给香港。香港及海外有些报纸很快采用。因为这种文体的稿件通讯组曾发表过多篇，很受外报欢迎。记得《我的丈夫，我的蜜月》一稿不仅被多家外报转载，而且得到了中央有关领导人的肯定及表扬。言慧珠是著名须生言菊朋的爱女。言慧珠才艺双全，扮相秀美，唱腔清亮圆润，深受广大京剧爱好者的喜爱。俞振飞是著名小生，是梅兰芳的搭档，他不仅在国内扬名，而且深受香港、台湾及海外京剧爱好者关注。再说，当年通讯组每三个月就要全面检查所发出的文稿，如有问题早就挨批了；其次，所报道的对象，不是个人喜爱而是因工作需要，符合我社规定的爱国主义报道方针。这场由言慧珠引起的争端，未能掀起更大地浪花，没过多久，此事也就不了了之。

　　国共谈判大政治家邵力子

　　拜见国共谈判大政治家邵力子，本不属于我的工作范围。领导给了我这任务，只有服从别无二话。领导交代：请邵力子先生撰写一篇国庆十周年观感，不谈人口问题。我领会了精神，随即前去拜访邵先生。邵力子先生是浙江绍兴人，讲话略带乡音。他是1949年代表国民党与共产党和平谈判的主要人士之一，主张国共合作，后因谈判破裂，邵先生主动要求留在北京未回台湾，建国后任中央人民政府政务委员等要职。邵先生很热情也很健谈，待我说明来意后，先生很快应允。他认为，建国十周年各方面变化很大，特别是共产党对民主党派的尊重，对宗教信仰的自由政策等，给先生留下很深刻的印象。当我采访结束起身告辞时，邵先生又问我是否看到了他在《光明日报》发表的有关计划生育及人口问题的文章，接着他很激动地讲道：他曾在1953年时，在一次重大政治决策会议上提出中国人口过多，需要计划生育的观点；还在1954年第一届全国人民代表大会上就人口问题做了专题发言。邵力子先生说：人口多是好事，但在经济和物质不够发达的社会环境中，控制人口刻不容缓。他的观点有三方面：第一，人口过快增长对经济发展不利；第二，生子女多对妇女身体健康不利；第三，对儿童成长教育不利。我聆听了邵力子先生关于人口问题见解与观点，极为敬佩和赞同。但是当年有关人口问题的政策是学苏联，是国策。这一观点又有多少人敢于站出来表示同意？我做为一名记者更不敢随意表态。先生看我没任何表情，一定是大失所望。很遗憾，如果先生不在“文革”中故去，如果先生能活到现在，看到中国人口增势得到控制，经济发展，国富民强，定会感到欣慰。

　　(历史资料)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）