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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

山乡大地涌热潮——2023年开年推进乡村振兴一线观察******

　　回首2022，克服多重挑战，巩固拓展脱贫攻坚成果同乡村振兴有效衔接持续深化；展望2023，全面推进乡村振兴信号更加鲜明，举措更加精准。

　　民族要复兴，乡村必振兴。党的二十大报告指出，全面推进乡村振兴。发展乡村特色产业，拓宽农民增收致富渠道。统筹乡村基础设施和公共服务布局，建设宜居宜业和美乡村。中央农村工作会议指出，全面推进乡村振兴是新时代建设农业强国的重要任务。

　　时光为卷，奋斗作笔。在希望的田野上，无数奋斗者的火热故事，汇成全面推进乡村振兴的壮阔答卷。

　　产业高质高效：做好“土特产”文章增强竞争力

　　进入冬季，贵州香葱种植大户汪福华往年的“冬闲”成了“冬忙”。

　　应接不暇的客商电话，进进出出的运输货车……开年忙碌的场面让他找回了发展信心，“最近行情回暖，香葱又开始紧俏了，每天能卖出三四吨。”

　　贵州省贵阳市花溪区黔陶布依族苗族乡骑龙村规模化种植香葱已有20多年，这两年因为价格低迷，当地特色产业险些被丢掉。

　　产业振兴是乡村振兴的重中之重。中央农村工作会议指出，要落实产业帮扶政策，做好“土特产”文章，依托农业农村特色资源，向开发农业多种功能、挖掘乡村多元价值要效益，向一二三产业融合发展要效益，强龙头、补链条、兴业态、树品牌，推动乡村产业全链条升级，增强市场竞争力和可持续发展能力。

　　汪福华和乡亲们认识到：“小香葱”做成“大产业”，必须改变产业小散弱局面。“通过成立香葱协会和合作社，我们将订单拓展到外省，骑龙村香葱种植面积稳定在2000亩左右，90%以上的村民参与其中，全村人均纯收入突破了两万元。乡里正计划引进深加工企业，将产业链做得更长。”他说。

　　提高产业竞争力，离不开过硬的“三农”队伍。中央农村工作会议提出，要引进一批人才，有序引导大学毕业生到乡、能人回乡、农民工返乡、企业家入乡，帮助他们解决后顾之忧，让其留得下、能创业。

　　元旦刚过，安徽界首市邴集乡大董村，返乡创业青年董金玉正在蔬菜大棚里为即将到来的春节销售旺季做准备。

　　他7年前返乡创业，在村里帮扶下创办种植专业合作社，去年收入200万元。这是他近5年来效益最好的一年。

　　这5年，也是大董村从脱贫出列到发展成蔬菜特色专业村的5年——全村蔬菜基地发展到1600亩，各类新型农业经营主体不断涌现，带动了村民增收致富。

　　像董金玉这样返乡创业的“新农人”近年来越来越多。截至2022年11月底，全国返乡入乡创业人数累计达到1220万人，农民参与乡村产业振兴的活力不断激发。

　　新的一年，董金玉谋划着自己的“小目标”：不断做优品质，提升产业竞争力。

　　农民富裕富足：走出增收致富新路子

　　一夜大雪过后，湖南十八洞村美景如画。

　　民宿店长杨云秋打开“十八洞悬崖酒店”微信号，把刚拍摄的视频发布在各大社交平台，很快就收到很多点赞和评论。

　　“像现在这样充满希望的生活就是最幸福的生活！”杨云秋一边忙着线上确认当晚入住民宿的游客一边说。

　　回到十八洞村6年的杨云秋，凭借踏实勤奋，一直从村里旅游公司的销售、讲解员，干到了民宿区的店长。目前，村里已经有276名像杨云秋这样的年轻人在家门口增收致富。

　　曾经，十八洞村闭塞贫穷，流传着“有女莫嫁十八洞”的苗歌；如今，村子的产业、文化等全面发展，吸引周边村镇融入“十八洞村经济圈”，去年全村人均纯收入已达23505元。

　　中央农村工作会议指出，要坚持把增加农民收入作为“三农”工作的中心任务，千方百计拓宽农民增收致富渠道。

　　全面推进乡村振兴，老乡们走出了新路子，腰包越来越鼓，日子越过越好。

　　在辽宁营口市东岗子村，老乡们探索数字经济和农业产业深度融合，拓宽增收致富路。

　　掀开厚厚的温室大棚保温帘，一片花团锦簇，“花房姑娘”张野正麻利地整理花苗、修剪花枝。为拓宽销路，她邀请网红小镇主播来讲述花房里的创业故事。如今，张野的10个花棚每月可采摘鲜花15次，月销售额在18万元左右。

　　截至目前，营口市老边区网红小镇，共进驻了300多家直播运营机构，有主播超15万人，粉丝流量达3.5亿。2022年网红小镇所在的老边区农产品网络销售额超1亿元，比2020年多了近一倍。

　　近期，《2022—2023年国家乡村振兴重点帮扶县“农村青年主播”培育工作方案》公布，明确农业农村部、共青团中央联合快手开展“农村青年主播”培育工作，培养一批掌握短视频和直播“新农技”，带动农民增收致富的农村青年主播。

　　直播成为新农活，手机成为新农具，新观念、新方法也融进农民的生活，老乡们增收致富的路子越走越宽。

　　乡村宜居宜业：和美乡村孕育生机无限

　　冬日暖阳下，农闲时节的宁夏关桥村更显惬意。

　　“你看我这村子，和城里比有啥差？”村民冯增虎走在村里宽阔平坦的石板路上，边走边介绍，只见路两侧民居红墙白瓦整齐划一，儿童游乐广场、幼儿园、卫生院等设施齐全。

　　关桥村位于宁夏回族自治区海原县，素有“苦瘠甲天下”之称的“西海固”中的“海”字，就指海原。冯增虎曾在村里干了10多年村主任，见证了山乡巨变。

　　“新的一年，关桥村正在规划健康希望小镇，未来可以享受定期体检、送医上门……日子越过越有盼头。”冯增虎说。

　　全面建设社会主义现代化国家，最艰巨最繁重的任务仍然在农村。中央农村工作会议提出，农村现代化是建设农业强国的内在要求和必要条件，建设宜居宜业和美乡村是农业强国的应有之义。

　　近年来，各地乡村瞄准“农村基本具备现代生活条件”的目标，提高乡村基础设施完备度、公共服务便利度、人居环境舒适度，让农民就地过上现代文明生活。通过实施乡村建设行动，农村自来水普及率达84%，基本实现村村通电、通硬化路、通客车、通光纤和4G网络……乡村绿水青山不断“擦亮”，现代版“富春山居图”徐徐展开。

　　和美乡村，孕育生机无限。乡村基础设施不断完善，公共服务更加健全，乡村生产生活更便利，城乡差距全面缩小，农村吸引越来越多年轻人创业干事。

　　“这是老乡们自家的柴鸡蛋，真正小时候的味道……”

　　河北阜平县顾家台村，正在网上带货的小伙儿叫顾腾飞。他是2020年底村里第一批返乡创业的“90后”。

　　乡村振兴，关键在人。近年，有30多名像顾腾飞一样的年轻人返乡创业就业，为家乡的振兴带来新观念、注入新活力，顾家台开始“腾飞”。

　　幸福绵延，生机无限。

　　新的一年，继续巩固脱贫攻坚成果，全面推进乡村振兴，中国广袤大地必将呈现欣欣向荣的蓬勃气象，向着实现中华民族伟大复兴坚定前进！（记者侯雪静、严赋憬、向定杰、姜刚、张玉洁、杨稳玺）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）